作者姓名：师咏勇
　　论文题目：精神分裂症遗传易感位点的系统研究
　　作者简介：师咏勇，男，1979年12月出生，2001年9月师从于上海交通大学贺林教授，于2006年3月完成博士学位答辩，于2006年7月获博士学位。

　　中文摘要
　　精神分裂症是一种严重的精神疾病，发病率大约为1%，多数病人终身不愈。遗传因素对该疾病有很重要的影响，多年来为了寻找与精神分裂症相关的DNA序列上的变异，研究者付出了巨大的努力。然而该病的遗传方式非常复杂，并不符合简单的孟德尔遗传规律。另外，未知的环境因素可能也有一定的影响，再加上该疾病诊断上的不明确，这些都使得遗传分析至今还没有获得令人满意的结果。
　　在本文中，笔者基于对复杂遗传病的理论研究，首先开发了两个统计分析工具：一个是针对关联分析的网络平台SHEsis()；另一个是针对基因间相互作用分析的、适用于大规模遗传分析的算法PDSE。SHEsis使得关联分析所需的一系列统计量可以很直观快速地被研究者获取，多等位基因的单个位点分析以及多位点的单倍型分析均可以快速开展；PDSE则可以在过去知之甚少的基于全基因组多态性位点的易感基因相互作用/上位效应分析上起到重要作用。
　　在开展针对精神分裂症的遗传学研究工作之前，笔者首先在收集到的来自上海和吉林的DNA样品中进行了遗传背景研究，研究的结果确保了在这些样品上进行关联分析不会导致假阳性结果，为后续的大规模遗传学研究奠定了基础。与此同时，笔者也在原有样品中增加了瑶族和布依族的样品，对中国部分人群中存在的遗传背景划分作了分析，其分析结论对于HapMap数据在中国人群中的普适性起到了提示作用。
　　在博士论文中，笔者选择了10个候选基因，进行基于易感基因的较大规模关联分析研究。在对SLIT3（65个SNP），DTNBP1（7个SNP），CAPON（4个SNP），TNFB（4个SNP），DBH（3个SNP），DRD3（1个SNP），DISC1（4个SNP），COMT（2个SNP），PIK4CA（1个SNP），ZDHHC8（1个SNP）总共10个基因92个SNP位点进行了单个位点和单倍型的关联分析（主效应）。在关联分析研究中，ZDHHC8基因在汉族上海样品中表现出强的阳性结果，一方面进一步验证了Chen WY et al.的结论，另一方面该位点在吉林和上海样品中表现出的遗传异质性也可以解释国际上有关该基因的一系列互相矛盾的结论产生的部分原因。在DTNBP1基因与精神分裂症的相关性研究中，我们在rs9476837和rs9464794以及rs11755055-rs9476837-rs9464794三个位点的单倍型分析结果中得到了一定的阳性结果。但是由于位点频率较低（低频等位基因频率均低于0.1），而且Odds Ratio值在1.4~1.6的区间，在考虑了多重检验校正的情况下，统计力度还不够，还需要加大样本量验证。
　　最后，笔者利用PDSE对所研究位点间的易感上位效应（相互作用）进行了分析。DTNBP1基因的rs11755055和rs9464794之间的相互关系呈现出很强的阳性结果（p=5.87e-15），一方面大大增强了我们对DTNBP1基因的兴趣，另一方面也对DTNBP1基因的后续功能研究提出了新的挑战。目前正在酝酿大样本量的验证工作。
　　总之，在这项研究中，笔者在有限的实验规模上，对精神分裂症的易感位点做了一次系统研究的重要尝试，获得了许多有价值的结果。这一系列的研究工作为精神分裂症的遗传学研究以及笔者博士毕业后的延续性工作奠定了坚实的基础。

　　关键词：精神分裂症，关联分析，易感上位效应，SHEsis, PDSE,遗传背景，DTNBP1基因，ZDHHC8基因